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西湖大學研究團隊又獲重大突破:深度解密新冠病毒侵染人體一刻
2020年02月21日 09:32:59 手機看新聞  
 

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西湖大學周強實驗室再次取得重大突破。

北京時間2月21日凌晨,周強研究團隊在論文預印本網站BioRxiv再次發文,報道新冠病毒表面S蛋白受體結合結構域與細胞表面受體ACE2全長蛋白的復合物冷凍電鏡結構,揭開了新冠病毒入侵人體細胞的神秘面紗。(點擊獲得該復合結構論文內容

就在2天前,該團隊剛剛在bioRxiv上首次發布了新冠病毒受體ACE2全長結構。(點擊獲得ACE2全長蛋白論文內容

這兩篇預印本論文的第一作者為西湖大學生命科學學院博士后鄢仁鴻,通訊作者為西湖大學生命科學學院研究員周強。第一單位和通訊單位均為西湖大學浙江省結構生物學研究重點實驗室。這也是西湖大學承擔的浙江省“新型冠狀病毒肺炎防治應急攻關項目”取得的重要成果,得到浙江省、杭州市相關部門和西湖區的大力支持。

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侵入——

病毒“劫持”人體蛋白

ACE2中文名稱“血管緊張素轉化酶2”。它作為膜蛋白,廣泛存在于人體的肺、心臟、腎臟和腸道的細胞中,控制人體血壓平衡。S蛋白則存在于冠狀病毒的刺突之上。SARS病毒和新冠病毒均屬于冠狀病毒。

新冠病毒S蛋白有如“強盜”,會“劫持”ACE2作為“人質”。

疫情爆發后,武漢病毒研究所的科學家發現,新冠病毒和SARS病毒一樣,也是通過識別ACE2進入人體細胞的。ACE2作為病毒的受體,是新冠病毒侵入人體的關鍵。

西湖大學特聘研究員陶亮進一步比喻:“我們可以把人的身體比喻成一個房屋。ACE2就像是房屋的‘門把手’。在新冠病毒侵入人體的過程中,S蛋白通過抓住‘門把手’,便打開了進入人體細胞的大門!

最近美國得克薩斯大學奧斯汀分校的研究團隊展示了新冠病毒的S蛋白全長結構。

然而,ACE2到底在細胞膜上是以什么狀態存在?新冠病毒對比SARS病毒與ACE2結合有何異同?

要解答這些問題,僅解析“敵人”的相貌還遠遠不夠。

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聚焦——

看清“敵我”,百戰不殆

要想百戰不殆,知彼,也需知己?辞宕嬖谟谌梭w內的ACE2的完整蛋白結構,就看清了自己。

獲得ACE2的全長蛋白結構,因而也是研究團隊攻堅的第一步。

ACE2難以在體外穩定獲得。周強以及鄢仁鴻在大量的文獻中發現,ACE2與腸道內的一個氨基酸轉運蛋白B0AT1可以形成復合物。經試驗,他們獲取了ACE2與B0AT1優質穩定的復合物,從而取得了ACE2的全長蛋白結構。

基礎科學的成果并非一蹴而就。過去兩年,周強實驗室一直在研究人源氨基酸轉運蛋白,他們鎖定了數種目標蛋白,ACE2就是其中一種。而后,新冠肺炎疫情爆發,周強團隊迅速將ACE2研究工作的優先級提升,以最快速度取得研究成果,為后續藥物設計和研發提供關鍵信息。

通過分析ACE2的全長蛋白結構,周強實驗室發現ACE2以二聚體形式存在,同時具有開放和關閉兩種構象變化,但兩種構象均含有與新冠病毒的相互識別界面。

“總體而言,ACE2全長結構的解析,將有助于理解冠狀病毒進入靶細胞的結構基礎和功能特征,對發現和優化阻斷進入細胞的抑制劑有重要作用”,清華大學全球健康與傳染病研究中心主任張林琦教授說。

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推進——

復原病毒“開門”一刻

有了ACE2全長蛋白結構,周強實驗室進而解析了全長ACE2與新冠病毒S蛋白受體結合域的復合結構。

本端記者在周強實驗室的電腦上,看見到了最新獲取的復合結構界面圖。隨著鼠標的拖動,圖片展示出不同角度的三維透視效果。

“它相當于全方位展示了新冠病毒S蛋白握住‘門把手’那一刻時,病毒和ACE2的狀態!敝軓娬f。

那么,這次解析出來的復合物結構上透露了什么?

周強實驗室研究團隊發現,新冠病毒的S蛋白看似一座橋橫跨在ACE2表面,又像病毒的一只手,緊緊抓住ACE2。這一點與SARS病毒侵入的樣子很相似。

而且,新冠病毒S蛋白的受體結合結構域與SARS病毒的序列也非常像,相似性達到82%。但進一步分析又發現,對比SARS與ACE2的相互作用,新冠病毒S蛋白與ACE2結合的氨基酸殘基中,有一部分發生了較大改變。

“這也許可以解釋為什么新冠病毒和SARS病毒與ACE2的結合能力不一樣。這種結合能力可能影響了病毒的傳染力!辈贿^,影響究竟是增強還是減弱,周強表示,還需要通過其他實驗手段驗證。

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作用——

為藥物設計提供有力幫助

科研要知其然,也要知其所以然。獲取病毒“開門”一刻,并對此進行分析,將對防疫抗疫產生重要意義。

“知道鎖孔長啥樣,然后照這個配鑰匙。不然就要用無數個鑰匙去試哪個可以開門! 一位網友曾如此評價這項研究的價值。

換言之,看清了“鎖孔”,就可找到一個匹配的“盾牌”堵住它。人體的大門也就不會被病毒打開。

此前有研究顯示:每個冠狀病毒的S蛋白上,約有1300多個氨基酸。新冠病毒S蛋白上,有300多個氨基酸負責與ACE2相互作用。相當于這些氨基酸共同握著能夠打開人體大門的鑰匙。

有沒有可能模擬一種蛋白,不是病毒,又能把受體先飽和住,從而阻攔病毒與受體的相互作用?有沒有可能把受體與病毒結合的表面進行優化,并且把它轉移到某個抗體的骨架上,從而設計出更加強有力的綜合抗體,作為抑制病毒的手段?

“理解了新冠病毒侵染細胞的機理,就是希望為藥物設計提供有力的幫助!敝軓娬J為,在解析全長ACE2與新冠病毒S蛋白受體結合域的復合結構的基礎上,許多進一步的探索都將有了一些方向。

【浙江新聞+】

據悉,清華大學王新泉教授研究團隊和中國科學院微生物研究所齊建勛研究團隊分別獨立解析了ACE2的N端蛋白酶結構域與新冠病毒S蛋白受體結合結構域的晶體結構。這些信息與周強團隊的電鏡結構互為支持、互為補充。

幾個獨立團隊都選擇在第一時間將其復合物的原子坐標向全社會公布,以提高其可能的利用率。

西湖大學周強團隊的ACE2全長蛋白與新冠病毒S蛋白受體結合結構域的復合物原子坐標可以點擊以下網址下載:

https://www.jianguoyun.com/p/DVLSdMkQiJ2OCBjbwt8C

清華大學王新泉團隊的ACE2蛋白酶結構域與新冠病毒S蛋白受體結合結構域的復合物原子坐標可以點擊以下網址下載:

https://www.jianguoyun.com/p/DTJ03HoQ3MX2BhjiwN8C

中科院微生物所齊建勛團隊的ACE2蛋白酶結構域與新冠病毒S蛋白受體結合結構域的復合物原子坐標可以點擊以下網址下載:

http://nmdc.cn/#/resource/detail?no=NMDCS0000001

西湖大學周強團隊的ACE2全長蛋白與氨基酸轉運蛋白的原子坐標可以點擊以下網址下載,

關閉狀態:

https://www.jianguoyun.com/p/DSJqlq4QiJ2OCBjCwt8C

開放狀態:

https://www.jianguoyun.com/p/DWdO-qMQiJ2OCBjGwt8C

來源:浙江新聞  編輯:章蓓
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